精准医学如何破解难治性乳腺癌下

精准医学如何破解难治性乳腺癌（下） [标签:url] [标签:科室] 摘要：有研究根据386例TNBC患者的表达谱提出6个亚型：基底细胞样1型、基底细胞样2型、免疫调节型、间充质型、间充质干细胞型、雄激素依赖型。 建立难治性乳腺癌的精准医学体系 TNBC TNBC约占全部乳腺癌的15%～20%，是一组异质性很高的混合型乳腺癌，易感基因1/2(breastcancersusceptibilitygene1/2，BRCA1/2)的突变率明显高于其他乳腺癌。目前尚无可靠的方法预测化疗的 和患者的预后。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂Olaparib治疗携带BRCA1/2突变乳腺癌患者的临床试验正在进行中。 有研究根据386例TNBC患者的表达谱提出6个亚型：基底细胞样1型、基底细胞样2型、免疫调节型、间充质型、间充质干细胞型、雄激素依赖型。目前研究结果提示，基底细胞样1型和基底细胞样2型TNBC对铂类化疗敏感，雄激素依赖型TNBC可能从雄激素受体阻断剂比卡鲁胺和PI3K抑制剂的治疗中获益。 目前，我们已经建立了基于mRNA-lncRNA表达谱的乳腺癌预后预测模型，可以准确地将TNBC患者划分为高危复发风险组和低危复发风险组。低危复发风险组患者不影响 前提下适度降低化疗的强度，而高危复发风险组患者则可能从更高强度的化疗中获益。一项比较mRNA-lncRNA模型预测的高危TNBC患者接受不同辅助化疗方案有效性和安全性以及模型预测准确性的前瞻性临床试验正在进行中。 紫杉醇是TNBC化疗的基石，对紫杉类耐药TNBC患者预后较差。我们利用精准 研究策略对紫杉类耐药的TNBC患者进行外显子测序和功能学研究，结果显示，约24%的TNBC患者在新辅助化疗后出现TEKT4突变的富集。TEKT4突变可以通过降低微管稳定性，抵抗紫杉醇的稳定微管作用，引起紫杉醇耐药，提示接受紫杉类化疗患者较差的预后。TEKT4突变型TNBC可能对微管解聚剂(如长春瑞滨)敏感。基于该研究的转化临床试验正在进行中，将为TNBC的精准治疗提供新的证据。 HER-2阳性乳腺癌 约50%的HER-2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗出现原发性或继发性耐药。探索和鉴定与曲妥珠单抗耐药相关的分子标志物是当前研究的重点。有研究显示，PTEN缺失以及PIK3CA突变参与了HER-2信号通路的激活和传递，是潜在的预测曲妥珠单抗 的标志。此外，美国食品药品管理局批准用于HER-2阳性乳腺癌的药物还包括拉帕替尼、帕妥珠单抗和T-DM1等。 当前的临床和转化研究仍需探索最佳的联合用药方案。帕妥珠单抗能够抑制HER-2和HER-3异二聚体形成，与曲妥珠单抗联用具有协同效应，可使患者生存获益，已被美国食品药品管理局批准用于HER-2阳性转移性乳腺癌的一线治疗和局部晚期乳腺癌的新辅助治疗。 LuminalB型乳腺癌 LuminalB型乳腺癌的特点是ER和(或)PR阳性、HER-2阴性、Ki-67高表达，容易远期复发转移，而且一旦远期复发转移，缺乏有效的后续治疗方法。 ESR1基因突变在早期乳腺癌中很少见，但是约10%～30%内分泌治疗耐药的ER阳性转移性乳腺癌出现ESR1突变富集。由于突变的ERα蛋白依旧可结合高剂量氟维司群，因此，对于绝经后芳香化酶抑制剂耐药且携带ESR1突变的HR阳性转移性乳腺癌，高剂量(500mg)氟维司群治疗是合理的选择。 同时，还需要开发特异性更强的高效抗雌激素药物对抗ESR1突变型 。此外，HR阳性转移性乳腺癌患者在内分泌治疗的同时联合靶向治疗已初显成效，包括mTOR抑制剂依维莫司和CDK4/6抑制剂Palbociclib。 难治性乳腺癌的精准医学面临挑战 首先，转移性乳腺癌患者接受复发转移灶再次活检的比例较低。复发转移灶的活检有助于评估受体状态，检测新的药物治疗靶点。对于再次活检有困难的患者，循环 细胞和循环 DNA检测作为无创的活检手段具有潜在的应用前景。 其次，从海量二代测序信息中筛选 的驱动分子仍是当前研究的难点，这依赖于合理的研究设计和研究对照。再者，即使在 标本中检测到药物靶点，往往也会面临超适应证的窘境，需要在精准医学指导下的临床试验中进行验证。