精准医学如何破解难治性乳腺癌上

精准医学如何破解难治性乳腺癌（上） [标签:url] [标签:科室] 摘要：乳腺癌是一种高度异质性的 ，分子分型指导的治疗已经取得初步成效。 的耐药和 异质性仍是乳腺癌基础和临床研究面临的巨大挑战。 的精准医学研究需要整合临床信息和多组学技术，鉴定与 生物学行为和治疗应答密切相关的分子标志物，并在设计合理的临床试验中验证，指导 的精准分型和精准治疗。 乳腺癌是一种高度异质性的 ，分子分型指导的治疗已经取得初步成效。 的耐药和 异质性仍是乳腺癌基础和临床研究面临的巨大挑战。 何为难治性乳腺癌 乳腺癌具有高度异质性，根据基因表达谱的差异，乳腺癌分为LuminalA型、LuminalB型、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2)过表达型和Basal-like型。在临床实践中，三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer，TNBC)、曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性乳腺癌以及远期复发转移率较高的LuminalB型(HER-2阴性)乳腺癌的治疗较为棘手，我们将其定义为难治性乳腺癌。 二代测序技术的运用加速了 基因组学的研究，为难治性乳腺癌的研究提供了新的思路。简而言之， 的精准治疗就是为合适的患者找到合适的药物。激素受体(hormonereceptor，HR)阳性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌分别能从内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗中获益，这是乳腺癌领域最经典的精准治疗。目前，并非所有的已知驱动分子均有治疗靶点，且患者从单一靶向药物中的获益有限。 搭建临床资源和技术平台 1.全面了解 的分子生物学机制是实现精准治疗的前提。 基于大样本的临床队列建立 的组学图谱，结合个体的生活环境、生活方式和疾病表型，研究 的基因型和疾病表型的关系，阐明 异质性，鉴定与 发生和进展密切有关的驱动分子，解释 耐药，制订联合用药策略并在临床试验中进行验证。 2.大规模临床队列和生物样本库是精准 学研究的基础。 目前，纳入中国国家 登记的人数仅占总人口的13%，与全美的医疗保险监督、流行病学和最终结果(thesurveillance，epidemiology，andendresults，SEER)数据库比较，信息完整度和数字化程度较差，限制了结局分析的完整性和代表性。继续扩大国家和地区的 登记规模，建立完善的信息登记，有计划地收集生物样本将有助于精准 研究。 当前热门的组学技术以面向科研为主，然而直接利用福尔马林固定石蜡包埋(formalin-fixedandparaffin-embedded，FFPE)样本检测 生物学标志物和药物靶点是指导精准治疗更为便捷的手段。 绘制难治性乳腺癌组学图谱 2012年是乳腺癌基因组学研究的里程碑。6项发表在Nature的大规模组学研究绘制了乳腺癌的基因组学和转录组学图谱。 早期乳腺癌最常见的基因突变为TP53(35%)、PIK3CA(34%)、GATA3(9%)，最常见的基因扩增为ERBB2、FGFR1和CCND1。PI3K/AKT/mTOR、p53和CCND1/CDK4/Rb是主要的异常活化信号通路。遗憾的是，以 基因组图谱(theCancerGenomeAtlas，TCGA)为代表的基因组学研究纳入的TNBC和HER-2阳性乳腺癌比例较低，未对乳腺癌的耐药病灶和复发转移病灶进行分析。 中国乳腺癌患者发病年龄较轻，TNBC比例高，具有明显的复发转移倾向，因此亟需建立中国难治性乳腺癌的组学数据。难治性乳腺癌成因复杂，需要以基因组学为基础，整合多组学数据综合分析，去除单个水平的随机事件，从DNA、RNA、表观遗传学以及蛋白水平观察 相关分子的连续性变化，合理运用成熟的高通量功能性基因筛选平台，深入揭示难治性乳腺癌的分子生物学机制。