三阴性乳腺癌术前疗法光明研究

三阴性乳腺癌术前疗法光明研究 [标签:url] [标签:科室] 摘要：第一阶段治疗后，所有患者被分配至第二阶段治疗，多柔比星＋环磷酰胺每2～3周1次静脉注射×4次。根据种系BRCA突变状态、淋巴结分期、多柔比星和环磷酰胺给药方案对第1阶段随机分组进行分层。 编者按：由于三阴性乳腺癌对内分泌激素疗法或HER2靶向疗法的效果不佳，故目前局部治疗（手术、放疗）前后的全身治疗仍以化疗为主。目前，标准的三阴性乳腺癌化疗方案以紫杉类＋蒽环类＋氮芥类（例如紫杉醇＋多柔比星＋环磷酰胺）为主。二磷酸腺苷（ADP）核糖聚合酶（PARP）属于脱氧核糖核酸（DNA）修复酶，对于 细胞DNA损伤修复、细胞分化与死亡等过程发挥重要作用。2007年，雅培发现PARP1和PARP2口服抑制剂维利帕瑞（维利帕尼，ABT-888）对黑色素瘤、脑胶质瘤、非小细胞肺癌脑转移、 癌、卵巢癌、三阴性乳腺癌等动物模型有效。2013年，雅培一拆为二，成立艾伯维。截至2018年3月1日，雅培和艾伯维已经启动了至少102项关于维利帕瑞的临床研究，包括著名的I-SPY2研究。I-SPY2研究表明，三阴性乳腺癌患者术前新辅助化疗标准方案＋卡铂＋PARP抑制剂可能提高病理学完全缓解率或延长病理学完全缓解时间，但是PARP抑制剂对于三阴性乳腺癌患者术前新辅助化疗的效果仍然存在争议。 2018年2月28日，英国《柳叶刀》 学分册在线发表德国乳腺癌协作组、法兰克福伯达尼 科与血液科中心、柏林布赫赫利俄斯医院、乌尔姆大学、美国贝勒大学医学中心、德克萨斯 科协作组、布朗大学沃伦·阿尔伯特医学院罗德岛妇婴医院、旧金山加利福尼亚大学海伦迪勒家族综合癌症中心、艾伯维、哈佛大学医学院、布列根医院和波士顿妇女医院、达纳法伯癌症研究院、匹兹堡大学、全国乳腺肠道术后辅助治疗研究基金会、匹兹堡大学医学院马吉妇女医院、德克萨斯大学门罗·邓韦·安德森癌症中心、弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心、西班牙乳腺癌研究协作组、阿利坎特大学综合医院、阿利坎特健康与生物医学研究院的国际多中心3期随机双盲安慰剂对照研究（BrighTNess）报告，对卡铂±PARP抑制剂维利帕瑞加入三阴性乳腺癌标准新辅助化疗进行了评定。 该国际多中心3期随机双盲安慰剂对照研究（BrighTNess）于2014年4月4日～2016年3月18日从15个国家145个医疗机构入组年龄≥18岁、有指征接受根治手术、东部 协作组（ECOG）体力状态评分0～1、经组织学或细胞学证实为临床II～III期三阴性乳腺癌患者634例，通过交互反馈技术系统分层置换区组（区组大小为4）按2∶1∶1随机分配接受以下三种术前新辅助化疗方案之一： 316例：紫杉醇＋卡铂＋维利帕瑞 160例：紫杉醇＋卡铂＋口服安慰剂 158例：紫杉醇＋静脉和口服安慰剂 紫杉醇：80mg/m2每周1次静脉注射×12次，卡铂：血药浓度时间曲线下面积每分钟6mg/mL每3周1次静脉注射×4次，维利帕瑞：50mg每天分2次口服 第一阶段治疗后，所有患者被分配至第二阶段治疗，多柔比星＋环磷酰胺每2～3周1次静脉注射×4次。根据种系BRCA突变状态、淋巴结分期、多柔比星和环磷酰胺给药方案对第1阶段随机分组进行分层。主要终点为新辅助治疗完成后，乳腺和淋巴结的病理学完全缓解，由各医疗机构病理科医师确定。对所有入组患者进行有效性分析，对完成治疗患者进行安全性分析。该研究已在美国政府临床研究网站注册，编号：NCT02032277，目前仍在随访，本报告为初步结果，分析数据截至2016年12月8日。本报告摘要和海报已于2017年6月4日在美国临床 学会第53届年会发表（A520）。 结果发现，病理学完全缓解患者比例： 紫杉醇＋卡铂＋维利帕瑞与紫杉醇＋静脉和口服安慰剂相比，显著较高（53%比31%，P<0.0001） 紫杉醇＋卡铂＋维利帕瑞与紫杉醇＋卡铂＋口服安慰剂相比，基本相似（53%比58%，P=0.36） 接受卡铂患者的3～4级毒性反应和严重不良事件较多，维利帕瑞并未显著增加毒性反应。发生较多的3～4级不良事件： 对于628例完成两个阶段治疗患者 中性粒细胞减少352例（56%） 贫血180例（29%） 血小板减少75例（12%） 对于601例完成第二阶段治疗患者 发热性中性粒细胞减少88例（15%） 发生最多的严重不良事件： 对于628例完成两个阶段治疗患者 发热性中性粒细胞减少80例（13%） 贫血20例（3%） 因此，对于三阴性乳腺癌患者，虽然卡铂＋维利帕瑞可以提高紫杉醇→多柔比星＋环磷酰胺的病理学完全缓解比例，但是维利帕瑞并未提高卡铂＋紫杉醇→多柔比星＋环磷酰胺的病理学完全缓解比例。也就是说，加不加卡铂可能很重要，加不加维利帕瑞可能不重要。紫杉醇＋卡铂（无论±维利帕瑞）毒性反应增加可控，并且基本不影响紫杉醇→多柔比星＋环磷酰胺。由于与既往研究结果一致，故新辅助化疗加入卡铂对于高风险三阴性乳腺癌患者可能利大于弊。 对此，意大利米兰大学 内科教授和欧洲 研究院创新疗法早期药物开发主任、乳腺癌专家朱塞佩·库里格利亚诺发表同期评论：将铂类加入三阴性乳腺癌新辅助化疗能否成为新的治疗标准？