精准医学引领肺癌治疗未来下

精准医学引领肺癌治疗未来（下） [标签:url] [标签:科室] 摘要：在努力形成个体化治疗时，基因检测正在被实施，而不仅仅是在诊断时使用。Herbst说在肺癌患者的初始诊断和复发时取得个体的组织样本，有助于指导治疗。 随着 科医师对免疫治疗 的了解越来越多，另一个目标是更好的理解这些药物相关的毒性作用，这与标准的细胞毒性化疗或酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物的毒副作用截然不同。AnneS.Tsao描述了非常常见的副反应，比如结肠炎、疲劳和肺炎，并解释道，虽然腹泻是许多治疗的常见毒性作用，但如果行免疫治疗时，这一毒性将会更加严重，因为它常常与结肠炎伴发。她强调说， 科医师必须要认识到“患者实际上很容易患上自身免疫性疾病。” 寻找预测生物标记物 Stinchcombe指出，用PD-1抑制剂治疗只能在少数患者中引起强烈的应答。仍然需要研究来找到一种可以预测治疗反应的生物标记物，以保证只有会产生应答的患者接受治疗。 今年四月，研究人员报道KEYNOTE-001试验证实，pembrolizumab对于高PD-L1表达的NSCLC患者，其总缓解率为45.2%。3但是，生物标记物的选择并不简单。 Wakelee说：“每一个正在开发PD-1或PD-L1药物的公司，也已经在发展他们自己的检测，来确定我们该怎么选择适合的患者。他们基于PD-L1的表达，但是正如每个治疗药物是不同的抗体，这些抗体寻找PD-L1的方式是不同的，阈值和我们正在考虑的细胞也都是不同的。”Wakelee描述了PD-L1表达的复杂性，解释了由此导致的不同的阳性阈值和检测。此外，这些药物试验的患者选择可能会影响缓解率，考虑到这些试验的目的是证明高反应率，许多研究可能不包括可能受益于这种类型的药物的所有患者。 Tsao补充说，PD-L1是一个动态标志物——它在整个发病过程中波动。 她还表示，有丰富的数据表明有策略可诱导PD-L1的表达。 Herbst提到γ干扰素是PD-L1比较好的单独诱导剂。他补充说：“在活检后，你将会在生成更多T细胞的患者当中看到PD-L1上调，所以在这个时候测量，结果将会有很大的区别。” Tsao说在了解的更多之前，把PD-L1当做一个生物标记物仍然是有疑问的。Herbst建议，如果PD-L1不是比较好的标记物，那么有可能存在另一个可以被检测的T调节性细胞。他解释道，由于这些检查点抑制剂的毒副作用，一定要有一个策略来排除不会从这些药物中获益的患者。 更深的挖掘基因突变 在努力形成个体化治疗时，基因检测正在被实施，而不仅仅是在诊断时使用。Herbst说在肺癌患者的初始诊断和复发时取得个体的组织样本，有助于指导治疗。分子检测可以识别EGFR和BRAF突变以及ALK和ROS1的融合，随后就可确定哪种治疗可能是有效的。他指出，目前大约20%的患者有所谓的可操作突变，研究人员正在寻找可为其他80%患者提供个体化治疗的方法。 Tsao讨论了ALCHEMIST肺癌临床试验，她把这一试验描述为“……基本上是一个外科试验，在该试验中患者获得手术切除，然后根据他们的基因谱接受靶向治疗。举例来说，如果患者有EGFR突变，那么他们将会行EGFRTKI辅助治疗。”4她列出其他相似的精准医学研究包括NCI-MATCH和Lung-MAP试验。5，6 第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂同时针对突变和野生型受体，具有典型EGFR抑制剂的皮疹和腹泻毒性。Socinski说，第三代EGFR抑制剂特异性的针对EGFR突变，而不是野生型EGFR，因而具有较少的皮肤和胃肠道毒性。 开发第三代TKIs的目标是以T790M突变为靶点。T790M突变是耐药的主要次级突变。Socinski说在经第一代和第二代EGFR抑制剂治疗的已知EGFR突变的患者中，有50%-60%的患者会发生上述突变。 目前，正在开发的两个第三代药物是rociletinib和AZD9291。在T790M阳性的 中，这些研究 物的反应率超过了50%。Socinski指出T790M阴性的患者也可以获得一定的益处，因此在该群体中，这两种药物不应排除应用。Rociletinib可能会引起可控的高血糖，这两种药都可能会引起轻微的心脏异常。 Socinski讨论了在早期治疗中应用第三代药物的可能性，并指出随着越来越多选择的出现，最有效的治疗方式的排序也应该确定。Wakelee和Herbst补充说ALK和EGFR靶向治疗联合免疫治疗可能是未来的另一种治疗方法。